近期，浙江大学丁寒锋课题组报导了夏枯草二萜(+)-Vulgarisins A−E的初次不对称全组成。他们运用分子内不对称环丙烷化、Pd(II)介导的1,4-加成反响、Wolff重排和分子内pinacol偶联环化反响为关键步骤，完结了二萜Vulgarisins A−E的简练全组成。

  夏枯草为唇形科植物夏枯草的枯燥果穗，在我国散布于浙江、安徽、河南、湖南等地。夏枯草是凉茶饮料的首要的组成原材料之一，作为常用中药，除了能供给临床用药外，仍是多种中成药及保健产品的首要的组成原材料，在抗肿瘤、抗炎免疫、抗氧化、降血糖、降血脂、降血压等方面发挥重要的作用。自从贵州大学的潘卫东课题组于2014年从夏枯草中初次取得Vulgarisin A以来，至今多个宗族成员被别离判定。开始研讨标明，该类天然产品具有潜在的生物活性：如Vulgarisins A−C对人肺癌细胞A549具有必定的按捺活性。从结构上看，Vulgarisin宗族分子具有一起的5/6/4/5四环骨架以及10个接连的手性中心（其间包含2个全碳季碳和1个氧杂季碳中心），此外还含有一个全替代的六元环结构。下载化学加APP到你手机，更便当，更多收成。

  作者关于Vulgarisins A−E（1–5）的逆组成剖析如Scheme 1所示：他们想象，该类分子可由一起中间体6经过酯化反响完结发散性组成。6结构中含有反式邻二醇的B环可经过二醛7经分子内pinacol环化反响构建，后者结构中的双环[3.2.0]庚烷则可由Wolff缩环得到。具有双环[3.3.0]辛烷骨架的中间体8估计可经过烯醇三氟甲磺酸酯10与烯酮9的复原Heck反响完结对接。终究，10可由商业易得的质料--磷酸酯11经过催化的分子内不对称环丙烷化反响（CAIMCP）制备。

  首要是片段9和10的制备以及它们的对接研讨（Scheme 2）：作者从手性纯的5/5双环质料(+)-12（99% ee）动身，经Swern氧化得到13。为防止过度亚甲基化，作者经过操控Wittig试剂的当量和温度，得到单烯烃化产品。接着，运用Nicolaou脱氢反响构建烯酮9。另一方面，磷酸酯11经过Regitz重氮搬运取得α-重氮-β-酮酯9，后者在Nakada课题组的CAIMCP条件下仅能以65% ee得到16。作者经过对铜盐、配体、溶剂和温度进行具体调查，终究在10克级规划以75%收率，93% ee完结了对该CAIMCP反响的优化。所得产品在SmI2作用下产生环丙烷的复原开裂，所构成的烯醇盐随后可与乙醛酸酯17产生一锅的Horner–Wadsworth–Emmons烯烃化反响得到18。该异构体混合物（1:4 E/Z）用盐酸处理进程可产生Z→E异构，彻底转化为热力学更安稳的(E)-18。(E)-18经烯醇三氟甲磺酸酯化，复原甲酯以及TBS维护以“一锅法”完结烯醇三氟甲磺酸酯10的制备。接着，依照原先方案，作者首要想象经过10对9产生复原Heck反响，或将10制备成Cu(I)试剂对9进行1,4-加成完结两个片段的拼接，但均以失利告终。终究经过将10原位制备成硼试剂后再对9进行1,4-加成，能够55%的收率成功完结中间体8的克级组成。

  在完结片段9和10的拼接后，作者将注意力转向Vulgarisin宗族成员1–5的全组成（Scheme 3）。8经Regitz重氮搬运取得重氮酮19，后者在500W高压汞灯（365nm波长）照射下顺畅产生Wolff重排反响，完结[3.3.0]辛烷向双环[3.2.0]庚烷的转化，得到20（1.5:1 dr at C7）。20首要产生区域、立体挑选性氢化，再经酯基α-甲基化并脱除TBS维护基，以两步、75%收率得到一对异构体22（1.8:1 dr at C7）。值得一提的是，TBS维护基对烷基化的立体挑选性有着至关重要的作用，当运用TES，Bn，MOM和Ac等维护基时，立体化学过错的异构体副产品比例会极大的提高。烯丙醇22与n-Bu3SnCH2I在碱性条件下产生亲核替代后经DIBAL-H复原得到锡烷23。对后者进行[2.3]-Wittig重排反响可成功构建C10位季碳中心，所得二醇10再经Swern氧化得到关环前体7。其他氧化剂如Dess−Martin氧化、TPAP/NMO、PCC和SO3·pyridine只能取得内酯25或许收回质料。

  接下来是对pinacol偶联的研讨（Table 1）：二醛7在TiCl4/Zn的条件下首要得到反式二醇27，在VCl3(THF)3/Zn和n-Bu3SnH/AIBN等条件下基本上没有反响。当运用SmI2时，方针产品26的收率有所提高。作者发现，跟着反响温度上升，26的收率出现先上升后下降的趋势，而27的收率则是逐渐上升。当反响温度为−20 ℃时，26的收率最高。遭到Greeves等课题组前期工作的启示，作者测验向反响系统中参加添加剂来逐渐提高pinacol反响的挑选性。终究发现，当tetraglyme（四乙二醇二甲醚）作为添加剂时作用最好。为开始解说温度和添加剂对反响挑选性的影响，作者对反式二醇26和27进行衍生化得到26′和27′，并取得单晶结构。根据这些结构，作者估测反响或许阅历三种过渡态TS-A，TS-B和TS-C：在反响温度不高于–40 ℃时，7阅历六元环椅式过渡态TS-C完结关环；而当温度足够高时，因为能够战胜C14位异丙基和Sm中心之间的斥力，7以六元环椅式过渡态TS-B完结关环。因而，当向反响系统参加tetraglyme，经过与Sm配位后增大其与TS-B中C14位异丙基以及TS-C中C8位乙烯基的斥力，便可迫使环化反响首要阅历六元环扭船式过渡态TS-A得到方针产品。

  在构建出5/6/4/5四环母核之后，作者着手于(+)-Vulgarisins A–E的发散性组成。26在Mn(acac)2/PhSiH3/O2条件下，对Δ11,12-双键完结区域挑选和立体挑选的Mukaiyama水合反响，成功构建出C11位叔醇，后者经臭氧化开裂结尾烯烃后用NaBH4复原得到四醇6，该化合物可当作组成Vulgarisin宗族分子的一起中间体。终究，经过对酯化反响条件的详尽探求，终究成功完结了Vulgarisins A−E的全组成。

  丁寒锋课题组从易得质料--磷酸酯11和二醇(+)-12动身，经16步完结了天然产品Vulgarisins A−E的初次不对称全组成。关键步骤包含催化的分子内不对称环丙烷化、Pd(II)介导的1,4-加成反响、Wolff重排以及立体操控的pinacol偶联反响。这一简练、高效的组成战略有望应用于其他含有相似骨架天然产品的全组成中。