有机分子的生物学和物理性质与其立体化学构型紧密关联。对映选择性催化已成为立体选择性高效合成的一种实用技术。全季碳立体中心是许多天然产物和生物活性物质中都会存在的一种结构，在合成上面临着特殊的挑战。与孤立的季碳立体中心相比，相邻的手性碳原子阵列，包括季叔中心和邻季中心，增加了合成的难度。Claisen型[3,3]位重排已被证明是一种有效的非对映选择性构建这种拥挤的邻近立体中心的方法，因为它具椅状过渡态。在底物中嵌入立体中心的高保真构型转移有助于这些重排的实用性。然而，几十年来，寻找这种选择性变体一直是一个具有挑战性的目标。目前，通过催化不对称Claisen重排构建含季碳的邻立体中心的努力胡有关报道十分有限，因此仍然是一个在很大程度上未解决的挑战。除了化学计量添加剂的对映体诱导外，开创性的催化策略通常涉及底物与催化剂的双齿相互作用。催化性能与双齿配位能力紧密关联，除了嵌入氧原子外，通常通过引入活化羰基到底物中，以此来实现立体控制，但这种策略在很大程度上限制了底物范围，因此限制了合成的适用性。

  在该工作中，来自瑞士洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer教授团队报道了一种手性1,3,2-二氮磷氢化物催化的对映选择性还原Eschenmoser-Claisen重排，该重拍策略可以完全控制两个新形成的非环立体中心，使酰胺具有邻近的全碳季-叔碳或季-季手性碳原子。该工作以题为“Catalytic enantioselective reductive Eschenmoser-Claisen rearrangements”发表在《Science》上。文章的第一作者是博士后张国亭博士(本科毕业于福州大学，博士毕业于武汉大学，师从雷爱文教授)。

  作者使用丙烯酰亚胺1aa作为模型底物。非手性DAP催化剂P1以苯硅烷为末端还原剂，以83:17的非对映比以及几乎定量的收率得到了相应的重排酰胺2aa。手性催化剂P2来源于一种容易获得的二亚胺，可以以对映体比为25:75合成产物2aa。进一步筛选具有不一样侧臂的C 2对称的双二氢异喹啉衍生DAP催化剂P3至P6，发现具备异丙基基团的P3对2aa的总体效果最好(70%，85:15 dr, 87:13 er)。芳香骨架(P7)上附加的邻、对二甲基取代基提高了2aa的立体选择性(92:8 dr和97.5:2.5 er)和产率(92%)。相比之下，体积稍大的P8在所有三个关键指标上的结果都较差。缺少DAP催化剂或苯硅烷则完全使反应停滞，没有一点反应活性。使用0.33当量的PhSiH 3能够得到类似的催化性能，表明硅烷的三个氢化物都参与了反应。对其他末端还原剂的评估根据结果得出，HBpin也有能力生成2aa，但立体选择性略低，而二苯硅烷不是合适的还原剂。反应温度对转变结果的影响显示出一些不寻常的行为。Eschenmoser-Claisen重排发生在60℃左右，反应速率从60℃增加到120℃。然而，温度的升高也显著改善了对映体和非对映体的控制，在80 ~ 120°C之间有一个较大的稳定平台，超过130°C后略有下降。

  在上述反应条件下，作者研究了还原对映选择性Eschenmoser-Claisen重排的底物适合使用的范围。对于丙烯酰类化合物双键上的R1取代基，一系列具有供电子或吸电子官能团的芳香族基团都能以优异的产率和对映选择性和非对映选择性提供2aa至2aj的顺式酰胺。随着电子密度的增加，芳基(2ab和2aj)的反应性略有降低。卤化物官能团氟-(2af)、溴-(2ag)和氯-(2ah)在DAP催化下完全相容。通过对产物2ah的单晶x射线衍射分析，确定了所得酰胺的绝对构型。2-萘基取代的底物顺利地进行了还原重排，得到酰胺2ai的产率为93%，收率为975:2.5 er， 20:1 dr.。除了芳基，R1也可以是脂肪族，苯基乙基能够给大家提供95:5 的er值以及3:1的 dr值。底物1al具有一个内部烯烃 (R5 = Me)，使产物(2al)在甲基取代之外具有一个四元立体中心，同时保持了重排的优异选择性特征。然后，作者广泛地研究了各种烯丙基单元的取代模式(2am到2aq)。R3的结构变化不影响反应的选择性和效率。取代基R2对重排的非对映选择性有影响。该取代基的缺失会导致非对映选择性(2aq和2ar)降低，但对对映选择性影响不大。除了甲基外，R2上的各种官能团，包括苯基(2as)、三甲基硅基(2at)和CH 2OAc (2au)，都保持了较高的总选择性。2at的TMS基团是可去除的，所得到的2au的烯丙基醋酸酯使该产品适合于Pd催化的烯丙基烷基化。在环亚结构中连接R2和R3可获得具有5- 7元环和外环双键(2av至2ax)的所需酰胺，收率和立体选择性优异。缺乏取代基R3和R4的底物与具有单季立体中心的酰胺(2ay和2az)反应顺利。在R3和R4上含有取代基的底物仍然经历了[3,3]-位重排，生成了含有两个相邻四元立体中心的产物(2ba到2be)，具备优秀能力的对映选择性。邻季立体中心的组装和选择性控制，特别是在非环体系中，是其他方法难以实现的。

  源自香叶醇和橙花醇不同双键异构体的底物能够得到相反的非对映异构体2bb和2bc，作者推测这种转化可提供一种新的途径，选择性地获得重排产物的所有四种可能的立体异构体。2aa的绝对构型是由DAP催化剂P7和entP7确定的，相对立体化学是通过调整烯丙基单元的烯烃几何形状来嵌入的。在这方面，(Z)-1aa基本保持了选择性。这种直接催化立体发散途径提供了获得含有邻季立体中心的对映体富集的构建块的途径，对天然产物导向合成具备极其重大意义。为说明这一用途，作者尝试了生物碱(+)-的正式合成。底物3可以在该反应条件下顺顺利利地进行重排，以81%的收率及90:10的er值提供酰胺4，通过结晶能更加进一步将er值提高到98:2。该酰胺被水解成相应的羧酸5，随后在氧化pd催化的分子内氧化芳基化反应下被环化成三环内酯6。6的氨解得到酰胺7，收率为74%。LiAlH4还原7得到胺8，这是合成(+)-氨基啡9的已知中间体。

  此外，该对映选择性重排可以为氯烷二萜的合成提供一种通用的立体发散策略。氯罗丹二萜是一类种类非常之多的次生代谢物，具有广泛的生物活性。在结构上，根据其相对构型可以将氯烷二萜分为TT、CT、CC和TC四种类型。将Δ 4-3-辛烷酮作为TC型三癸烷酸b的后期关键中间体。从底物10开始合成，选择性地合成了相应的酰胺11，收率为89%，dr为7:1,er为96.5:3.5。酰胺通过11还原为伯醇，随后转化为其甲基醚。钯催化氯芳基甲氧基化得到产物12。硅基经硼氢化-氧化-彼得森烯烃化顺序裂解，产率为85%。一种选择性铁催化的13与n-苯硒酰亚胺的硒环化提供了化合物14。苯基硒基的还原裂解生成了15。伯奇还原和酸辅助异构化选择性地产生Δ 4-3-辛酮16，产率为82%。

  为进一步了解转化重排步骤的立体诱导机制，作者进行了机理研究。[3,3]-异位重排立体控制的一个重要的条件是N, O-烯酮缩醛中间体I的双键几何形状，该中间体是通过手性DAP-H对酰亚胺底物的共轭还原而产生的。为了研究通过 31P -核磁共振( 31P-NMR)成像与重排过程解耦合的还原步骤的(Z):(E)比，作者选择了酰亚胺乙酯21作为可还原但不可重排的替代物。用化学计量的DAP-H 22处理21，在23℃下迅速生成两个构象异构体(Z)-23和(E)-23，比例为3:1。将混合物加热到120℃或在更高温度下进行还原，(Z):(E)比增加到9:1，表明可逆的动态行为。根据两种异构体的特征NOE差异，能确定主异构体为(Z)构象。这一发现与密度泛函理论计算结果一致。这种在高温下达到更高(Z)比的平衡解释了在优化研究中观察到的非常不寻常的非对异选择性的增加。[3,3]-位重排本身可能涉及与不同立体化学结果相关的几种构象。根据DFT计算，通过(Z)-INT-A和椅状过渡态，最低能量的过渡态为TS-I，其中烯丙基单元对N, O -酮缩醛的Si面攻击产生主要立体异构体(S,R)-2aa。从(Z)-INT-A到TS-I的活化能为20.92 kcal/mol，全部符合60 ~ 80℃重排的现象。而对映体产物(R,S)-2aa的TS-II由于烯丙基与催化剂P7的异丙基侧臂的空间排斥力，发生了Re-face重排，其过渡态势垒能量比TS-I高1.95 kcal/mol。在优化的TS-II结构中，DAP催化剂的异丙基侧臂与底物的对甲氧基(PMP)基之间的不利空间相互作用破坏了这一次要过渡态的稳定性。通过比较，发现两种可能的船状过渡态具有更高的能垒:TS-III为2.53 kcal/mol, TS-IV为6.51 kcal/mol。位于R2上的甲基和N取代基之间的空间冲突显著地破坏了船状过渡态的稳定性，这与实验观察到的R2对该过程的非对映选择性的影响一致。

  总结，通过该工作，作者发现了手性DAP氢化物通过共价键催化高度对映选择性的还原Eschenmoser-Claisen重排，即使在高反应温度下也能诱导良好的过渡态。在不需要额外螯合激活基团的情况下，可以合成具有立体要求的邻季立体中心阵列。该工作表明了手性DAP催化剂在对映选择性转化中所具有的巨大应用潜力。

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